研究团队尝试将遗传密码从20种氨基酸缩减至19种，AI助力重塑核糖体结构

遗传密码是生命的核心基础。在地球上几乎所有生物中，三个DNA碱基的组合都对应编码相同的20种标准氨基酸，这一规则几乎没有例外，因此科学家普遍认为它起源于地球上所有生命的最后共同祖先。然而，关于这一遗传密码最初如何演化的问题，学术界一直存在诸多推测。

多数假说认为，早期生命形式可能采用更简化的遗传密码，使用少于20种氨基酸。为了验证这些假说，来自哥伦比亚大学和哈佛大学的研究团队决定尝试移除目前20种氨基酸中的一种。他们将目光锁定在异亮氨酸（isoleucine）上，并借助AI工具成功对核糖体（ribosome）的一部分进行了重新设计，使其在缺少这种氨基酸的情况下仍能正常工作。

为什么选择移除异亮氨酸？

研究人员选择异亮氨酸的原因在于，它与亮氨酸和缬氨酸这两种氨基酸在结构上高度相似。三者都具有由碳和氢组成的支链结构，具有强烈的疏水性，通常位于蛋白质内部，避免与细胞内水环境接触。从进化角度看，异亮氨酸在不同物种的相关蛋白中被其他氨基酸替代的频率最高，这也为研究团队提供了实验基础。

他们首先分析了大肠杆菌（E. coli）基因组，发现异亮氨酸确实是最常被其他氨基酸替换的氨基酸之一。这一发现让他们确信，移除异亮氨酸可能是测试简化遗传密码可行性的理想起点。

实验从基因替换开始

直接编辑大肠杆菌全部约4500个基因几乎不可能完成，因此研究团队采取了分步策略。首先，他们选取了36个必需基因，将其中所有的异亮氨酸替换为结构相似的缬氨酸，然后将修改后的基因重新插入细菌基因组。结果显示，其中22个基因的替换导致细胞死亡，但仍有17个基因在没有异亮氨酸的情况下存活，其中一个基因甚至在45个不同位置进行了替换。

即使在存活的案例中，细胞生长速度也往往慢于未修改的对照组。这一现象在后续实验中反复出现，成为研究中的重要特征。

聚焦核糖体：最严苛的测试对象

为了更系统地验证简化遗传密码的可行性，研究团队决定将目标锁定在核糖体上。核糖体是细胞内将信使RNA翻译成蛋白质的核心机器，由大量蛋白质和RNA组成，是生命“启动”所必需的关键组件之一。它不仅需要蛋白质发挥酶活性，还要求这些蛋白质之间以及与RNA之间形成精确的相互作用，因此是对氨基酸替换耐受性的严格考验。

研究人员首先对核糖体中50个单独编码蛋白质的基因进行了异亮氨酸到缬氨酸的替换测试。结果显示，18个基因替换后未出现明显问题，19个基因导致生长减慢，剩余13个基因替换后细胞死亡。随后，他们针对32个生长受影响的基因，借助深度学习蛋白质设计软件，生成不含异亮氨酸的替代序列。经过四种不同软件的迭代优化，最终成功为其中25个蛋白质设计出保留原有功能的序列。

对于剩余5个问题蛋白质，研究团队进一步让软件针对异亮氨酸附近的空间结构位置进行补偿性氨基酸修改，最终有4个蛋白质成功完成重设计。

成功构建无异亮氨酸的小亚基核糖体

完成单个蛋白质优化后，研究团队开始尝试构建完整的无异亮氨酸核糖体小亚基。该亚基的21个蛋白质基因集中分布在基因组上一段约1万碱基长的区域，便于一次性替换。

他们从区域一端开始逐步替换，最终成功替换了前10个基因。当替换到17个基因时，细胞生长开始减慢；替换到18个基因时，细胞完全死亡。从另一端反向替换时，也在同一关键基因（rplW）处遇到瓶颈。

研究团队最终将20个基因替换为无异亮氨酸版本，仅保留rplW基因未改动，结果细胞不仅存活，生长速度达到了正常大肠杆菌的约70%。随后，他们针对rplW基因中剩余的4个异亮氨酸位点，系统性测试了软件提出的所有组合方案（共16种设计），最终找到一种成功的设计方案，完成了整个小亚基的无异亮氨酸版本。新菌株的生长速度约为正常菌株的60%。

科学意义与未来展望

这一成果具有重要科学意义。它首次证明，在现代生物中，移除一种标准氨基酸并通过AI辅助蛋白质重设计实现功能补偿是可行的。这不仅为早期生命遗传密码演化假说提供了实验证据，也为合成生物学开辟了新路径——未来或许可以设计出使用更少氨基酸、结构更简洁但功能强大的新型生物系统。

研究人员强调，虽然当前实验仅针对核糖体小亚基，但这一方法论有望扩展到更多复杂蛋白质复合物。借助AI蛋白质设计工具，重塑遗传密码的难度已显著降低，这可能加速合成生物学领域的创新。

当然，实验也暴露了挑战：即使成功替换，细胞生长速度仍明显下降，表明异亮氨酸在优化细胞效率方面仍有不可替代的作用。未来研究需要进一步探索如何在不牺牲生长优势的前提下实现更大幅度的遗传密码简化。

这一研究由哥伦比亚大学和哈佛大学团队合作完成，相关成果已发表在最新一期科学期刊上。科学家们认为，随着AI工具的持续进步，人类对遗传密码的“编辑”能力将不断提升，最终可能实现从20种氨基酸向更简洁代码的跃迁，这也将为理解生命起源和设计新型生命形式提供全新视角。

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